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その9 バルビタール系薬物

・簡易分析法(イムノアッセイ法) 
  Triage●  試料:尿140μL,検出下限:0.3μg/mL 
  汎用自動分析機器(フェノバルビタール),検出下限:1μg/mL 
・機器分析法 
  GC/MS法 試料:血液0.2mL,検出下限:0.1~0.2μg/mL 
  HPLC法 試料:血液0.5mL,検出下限:0.05~0.5μg/mL 

商品名(成分名) 
 バルビタール(バルビタール) 
 フェノバール(フェノバルビタール) 
 ワコビタール,ルピアール(フェノバルビタールナトリウム) 
 イソミタール(アモバルビタール) 
 イソミタールソーダ(アモバルビタールナトリウム) 
 ラボナ(ペントバルビタールカルシウム) 
 ネンブタール(ペントバルビタールナトリウム) 
 チトゾール(チアミラールナトリウム) 
 ラボナール(チオペンタールナトリウム) 

 1. 概   要 
 バルビタール系薬物は,抗てんかん薬,催眠鎮静薬,抗不安薬,精神神経用薬として使用され,(財)日本中毒情報センターへの問い合わせ件数は,2002年に医療用医薬品4,895件中,バルビタール系催眠鎮静剤・抗不安薬が16件であり,またフェノチアジン系+バルビタール酸系精神神経用薬は57件で,いずれの連絡者もほとんどが医療関係者である1).また,これらの薬物の大半は「向精神薬」にも指定され,その取り扱いが法的に規制されている.バルビタール系薬物の検出は,一般の薬毒物と同様に高速液体クロマトグラフ法(HPLC)やガスクロマ トグラフ/質量分析法(GC/MS)を用いた機器分析の手法でも行うが,その代表的薬物であるフェノバルビタールが保険適応のTDM(therapeutic drug monitoring)対象薬物であり,その検出系が一般の汎用自動分析機器でも検出・定量が可能なため,本薬物に関しては検査室で分析可能である.また,代表的定性検査のTriageにもバルビタール系のパネルがある.したがって,迅速な検査は,治療方針を決める上でこれらの方法を駆使することはきわめて有用である.なお,汎用分析機器による分析結果は抗原である対象薬物の構造により定量結果が全く異なる場合があることを考慮し,その結果報告には,とくに定量値の扱いには慎重な判断が必要である. 

 2. 簡易検査法 
 バルビタール系薬物は,乱用薬物スクリーニング(キット)のTriageで定性的に迅速分析ができる2).試料は尿を用いる. 
 一方,すべてのバルビタール系薬物の定量ができるわけではないが,フェノバルビタールは臨床検査室の汎用自動分析機器を用い,免疫化学的方法で定量できる.原理的には,抗フェノバルビタール抗体を用いたラテックス免疫凝集阻害法やFPIA法がある.本法は,急性中毒患者の治療にあたる施設の保有している機器を実用的・有効的な測定方法として選択できるが,他の分析方法に勝るというものでなく,結果の解釈には抗体の交差反応性を十分考慮し,慎重でなければならない.すなわち,高価な分析機器を用いず,簡単な操作で一般の病院検査室にある汎用自動分析機器(総蛋白質やALT,AST,電解質などを測定する臨床検査機器)で検査可能で,定性的な指標として参考となる.表に当検査室で使用している汎用機器試薬の検出特性を示した.アモバルビタール有効治療濃度では影響ないが,100μg/mLの中毒症状レベルで,フェノバルビタール測定値を22μg/mL上昇させる場合がある.このようにアモバルビタール以外はフェノバルビタール測定系に交差するバルビタールの種類が少なく,しかも濃度が高いところで交差することに注意が必要である.また,一般の機器分析とは異なり,これらの系は免疫反応系を利用しているため,リウマチ因子(慢性関節リウマチの80~90%で陽性,他の膠原病や慢性肝疾患や老齢者でも陽性率は比較的高い)や高濃度の蛋白質により妨害されることに留意しなければならない3,4). 
 これらの免疫化学的バルビタール系薬物検査法は,上記交差反応以外にも若干の注意が必要である.薬毒物をはじめとする低分子化合物の免疫化学的測定法は,抗原の分子量が小さいため,特異性,感度ともに優れたサンドイッチ法(測定対象の抗原分子を2種類の抗体ではさんで定量する)の対象にならないことが多く,その結果,試料中の抗原と固相化された抗原(上に紹介した方法であれば,ラテックス粒子にフェノバルビタールが固相化),両者の競合拮抗(あるいは固相抗原への抗体蛋白の反応阻止)により定量する(図1A).すなわち,健常者では左のようにラテックスは凝集し,中毒患者では右のようにラテックスは凝集しない.したがって,ラテックス凝集が阻害される場合を妨害物質の影響と想定する必要があり,その内容・原理が機器分析とは根本的に異なる.図1Bの模式図で,左は正常者の検体で,試料中にフェノバルビタールがない際のラテックス凝集の様子で,この凝集の程度が最も大きいものが薬物濃度「0」である.一方,右のように薬物以外に抗原抗体反応に影響を与える物質が存在するとラテックス凝集は阻害される.その1例は,薬毒物中毒の原因物質名の判定に有用とされている胃内容物である.機器分析では,前処理を必要とするため,試料のpHは問題とならないが,競合拮抗法を用いた免疫化学反応では,pHの低下が抗原抗体反応の阻害を招き,拮抗物質があたかも存在する場合と同様にラテックス凝集が阻害されるため偽の陽性反応を示す.同様にして,多くの薬物の溶剤や前処理後の溶剤に用いるアルコールやアセトニトリルなどの有機溶媒は,蛋白変成作用があり,抗原抗体反応を阻害する.たとえば,1%のエタノールで抗原抗体反応が阻害される.したがって,胃内容物のようなpH酸性の試料を用いる場合は,あらかじめ固相抽出し,生理的緩衝液(PBSなど)に再溶解して測定する.たとえば,10mLのメタノールとリン酸水でコンディショニングしたSep-Pakに試料(0.5~1mL)を加え,10mLのリン酸水でSep-Pakカートリッジを洗浄した後,4mLのメタノールで溶出し,PBS 1mL加えて試料溶液とする.不溶物がある場合は遠心除去する.なお,リン酸水は特級リン酸5.8mL(9.8g)を水に加え,10mLとした後,その330μLに水を加えて全量1Lにしたものである. 

 3. 機器分析法 
 バルビタール系薬物は,HPLCやGC,GC/MS,LC/MS,キャピラリー電気泳動などさまざまな方法で分析できる 5,6,7). 
 本稿では化合物を同定する際に有用なGC/MS法を参考として紹介する. 
【前処理方法】8) 
① あらかじめ3mLのメタノールと3mLのリン酸緩衝液で活性化した固相抽出カートリッジ(Sep-PakC18など)に,血清1.5mLを3mLの0.1Mリン酸緩衝液(pH6.0)と混和したものを加える. 
② 3mLのリン酸緩衝液で洗浄する. 
③ 50μLのメタノールを通し,カートリッジを乾燥させる. 
④ 4mLのアセトン/クロロホルム(1:1)で溶出する. 
⑤ 乾燥後,50μLのメタノールに再溶解し,1μLをGC/MS分析する. 
【分析条件】 
装 置:HP-5890ガスクロマトグラフ/HP-5971A質量分析計(Hewlett Packard) 
カラム:HP-5MS溶融シリカキャピラリーカラム(30m×0.25mm i.d.,膜厚0.25μm,Hewlett Packard) 
オーブン温度:100℃(3min)・15℃/min・280℃(3min) 
注入口温度:250℃,検出器温度:280℃ 
キャリアガス:ヘリウム(50kPa),検出質量範囲:m/z50-550 
【定量方法】 
 図2に本法の標準的な溶出パターンを示す.これらのバルビタールは各薬物のピーク面積値と内部標準の面積値をもとにあらかじめ作成した検量線により算出する. 
 定量に用いる特徴的なイオン 
バルビタール:m/z156 
アモバルビタール:m/z156 
ペントバルビタール:m/z156 
アロバルビタール:m/z167 
セコバルビタール:m/z168 
チオペンタール:m/z172 
チアミラール:m/z184 
フェノバルビタール:m/z204 

 4. 症   例 
 乱用薬物スクリーニングキット(Triage+TCA)により判明した重症フェノバルビタール中毒の1例が報告されているので紹介する9).54歳,男性.躁うつ病で近医通院中であった.某日,自宅内で倒れているところを発見され,近くには炭酸リチウムの薬袋と遺書が置いてあった.救急車で近医に搬送され,胃洗浄されたが,意識レベルの改善なく,救命センターに紹介入院となった.入院時,低血圧,頻脈,頻呼吸,高度の意識障害を認めた.前医からの情報により炭酸リチウム中毒が強く疑われたが,搬入時リチウム血中濃度は中毒域には達しておらず,他の薬物中毒を考えTriage+TCAによる分析を行った.その結果,BARが陽性を示し,搬入時フェノバルビタールは84.2μg/mLと著明な高値を認め,搬入時からCHDFを継続するとともに活性炭投与および強制利尿(フロセミド)を行った.フェノバルビタールの血中濃度低下とともに意識レベルは改善し,第16病日に転院となった. 

 5. 血中濃度と重症度 
 血中致死濃度については,フェノバルビタール:80μg/mL以上,ペントバルビタール:10~169μg/mL,チオペンタール:10~400μg/mL,アモバルビタール:13~96μg/mLなどが報告されている10).最小致死量は,フェノバルビタール約1.5g,チオペンタール約1g,ペントバルビタール約1g,アモバルビタール約1.5gと報告されている 11). 

 6. 体内動態 
 バルビタール系薬物はその作用時間により分類される. 
・超短時間作用型:へキソバルビタール,チオペンタール,チアミラール,ペントバルビタール,セコバルビタール 
・中時間作用型:アモバルビタール 
・長時間作用型:バルビタール,フェノバルビタール 
 単回投与による薬用量と血中濃度のピーク値は,経口投与のフェノバルビタール50mgで3時間後に1.9μg/mL,ペントバルビタール100mg(経口)で0.5~2時間後に1.2~3.1μg/mL,チオペンタール400mg(静注)で2分後に28μg/mL,15分後で7μg/mL,90分後で3μg/mLである11). 

 7. 臨床所見 
 消化器症状(悪心,嘔吐,下痢),血圧低下,ショック,呼吸抑制,昏睡,体温低下が主な症状で,手,臀部,膝の内側,脚関節外側などに水疱を生じることがある. 

 8. 治   療 
(1) 輸液:急速の大量輸液は肺水腫になるので注意.フェノバルビタールの場合のみ,尿のアルカリ化(炭酸水素ナトリウムなどの内服,注射)を行う. 
(2) 強制利尿:フロセミド(ラシックス)を加える. 
(3) 対症療法: 
① 痙攣:ジアゼパム注(セルシン) 
② 低血圧:ノルエピネフリン注(ノルアドレナリン) 
③ 呼吸麻痺:ジモルホラミン注(テラプチク),塩酸ドキサプラム注(ドプラム) 
④ 肺炎防止:抗生物質 
(4) 重症時:HD,DHPなど(効果は長時間作用性のバルビタールで大きい) 
(5) 保温 

 文 献 
1) (財)日本中毒情報センター:2002年受信報告.http://www.j-poison-ic.or.jp/homepage.nsf. 
2) Triage+TCA添付書類:Biosite●,San Diego,CA,USA 
3) フレックスカートリッジ フェノバルビタール(N) PHNO 添付書類:Dade Behring Dimension Clinical Chemistry System 東京,2002年 
4) 吉田 浩:リウマトイド因子(RF),標準臨床検査医学,猪狩 淳,中原一彦 編集,医学書院,東京,1997 年,pp232-4. 
5) Namera A, Yashiki M, Iwasaki Y, Ohtani M, Kojima T:Automated procedure for determination of barbiturates in serum using the combined system of PrepStation and gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr B 1998;716:171-6. 
6) Namera A, Yashiki M, Iwasaki Y, Ohtani M, Kojima T:Automated procedure for determination of barbiturates in human urine using the combined system of PrepStation and gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr B 1998;706:253-9. 
7) 寺田 賢,渡辺りつ子:バルビツール酸系薬物,薬毒物分析実践ハンドブック-クロマトグラフィーを中心として-,鈴木 修,屋敷幹雄 編集.じほう,東京,2002,pp247-58. 
8) Gerhards P, Szigan J:Methods of Sample preparation for drug analysis,In:Gerhards S, Bons U, Sawazki J, Szigan J, Wertmann A eds. GC/MS in Clinical Chemistry. Wiley-VCH, New York, 1996, pp 53-63. 
9) 友尻茂樹,荒木真理,浅原洋資,平田雅昭,谷川攻一,後藤英一,田中経一:乱用薬物スクリーニングキット(Triage+TCA)により判明した重症フェノバルビタール中毒の1例,日本臨床救急医学会雑誌 1999,2,190. 
10) Winek CL:Drug & chemical blood-level data, 1994. 
11) Moffat AC, Jackson JV, Moss et al (eds):Clark’s Isolation and Identification of Drugs. The Pharmaceutical Press, London, 1986. 

この記事についての問い合わせ先:関西医科大学臨床検査医学 小宮山 豊 
E-mailアドレス komiyama@takii.kmu.ac.jp

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